• 发文
  • 评论
  • 微博
  • 空间
  • 微信

靶点说 | neuronilin-利来app官方下载

小药说药 2022-01-05 14:45 发文

关注小药说药,一起成长!

前言

免疫检查点抑制剂的出现在肿瘤免疫治疗领域取得了巨大的成功,但大多数患者仍然未能获得理想的临床反应。人们提出了许多关于免疫治疗抵抗的解释,包括低抑制性受体(ir)配体表达,新表位的低免疫原性,高肿瘤负荷与炎症反应比以及免疫排斥等。

检查点阻断疗法的广泛作用机制是通过irs逆转固有的t细胞抑制。这些药物干扰了肿瘤微环境(tme)中cd8+t细胞表达的irs与相应配体的结合,从而促进了效应t细胞细胞因子的产生和t细胞对刺激的反应增殖。另一方面,ir阻断对tme中免疫抑制细胞(尤其是treg细胞)功能的细胞内在影响值得进一步研究。尽管ctla-4、tigit、和tim标记了更多抑制性的treg细胞,但pd1和lag3的作用是模棱两可的,并且可能与具体情况有关。最近的一篇论文表明,抗pd1治疗可使治疗中进展过度的患者体内的pd1+treg细胞恢复活力。因此,对于该领域来说,检查点阻断如何协调促进cd8+t细胞激活和加强treg细胞抑制之间的平衡是至关重要的。

近年来,神经纤毛蛋白-1(neuronilin-1,nrp1)因其强大的双重功能:增强treg细胞抑制和限制cd8+t细胞的持久反应,在免疫肿瘤学领域引起了广泛的关注。尽管最初被认为是一种treg细胞标志物,新的研究表明nrp1不仅对tme中固有的treg细胞稳定性是必需的,而且它还显著地抑制cd8+t细胞的抗肿瘤功能。另外,它在髓系细胞亚群中也高度表达,但其在这方面的功能不太明确。已有的临床前结果进一步证明nrp1拮抗作用与已建立的免疫疗法相结合的可行性。nrp1在tme中作为一个关键的免疫调节剂具有诱人的开发前景。

nrp1的基础生物学

神经纤毛蛋白(neuronilins,nrps)是一种单次跨膜、非酪氨酸激酶表面糖蛋白,在所有脊椎动物中都存在,在物种间高度保守。已知存在两种同源的nrp亚型,即nrp1和nrp2,由不同的基因编码,这两种nrp最初被发现为神经元粘附分子。后来发现它们与血管生物学有关,正常胚胎血管发育需要nrp1和nrp2参与小淋巴管和毛细血管的形成。过去10年的研究表明,nrp是一种多功能蛋白质,参与除神经和血管发育以外的多种生物过程,其中nrp1起在免疫和肿瘤发生中起主要作用。

nrp1蛋白由一个长的n端胞外结构域组成,接着是一个跨膜区和一个由43-44个氨基酸组成的非常短的胞内区。细胞外结构域由三个主要片段组成,即两个cub(补体c1r/c1s,uegf,骨形态发生蛋白1)结构域(表示为a1/a2)和两个凝血因子v/viii结构域(表示为fv/viii或b1/b2),然后是mam(与meprin蛋白酶同源,a5抗原,受体酪氨酸磷酸酶μ和к)结构域(表示为“c”)。cub结构域是连接信号素配基所必需的,而fv/viii结构域负责血管内皮生长因子(vegf)的结合以及不同配体(如信号素和vegf)的对接位点。已知mam结构域介导受体的同源二聚或异源二聚。尽管最初人们认为nrp1是一个非信号受体,因为它的胞内区很短,但后来发现c端保守的pdz(psd-95/dlg/zo-1同源性)结构域结合基序(sea)与gaip相互作用蛋白c-末端/synectin结合,后者介导细胞内信号传递和受体内化。

nrp1能够与广泛的配体结合,解释了其多样的生物学功能。nrp1首先被确定为分泌的iii类信号素的共同受体,如信号素3a(sema3a),后来发现nrp1与多种生长因子结合,最显著的是vegf1,以及其他包括转化生长因子β、血小板衍生生长因子c和d、和c-met。有趣的是,最近的研究表明,nrp1还与细胞外microrna/ago2复合物结合并促进其内部化,增加了nrp1调节细胞功能的另一种机制。

免疫系统中的nrp1

髓系细胞

nrp1在人类和小鼠的中枢神经和血管系统中广泛表达于多种组织和细胞中,而nrp1在免疫系统中的表达受到更多的限制和调节。nrp1被鉴定为人类树突状细胞(dc)的标志物,称为血液dc抗原4(bdca4,或cd304),在所有浆细胞样dc(pdcs)中均有表达。pdcs被称为“专业的”i型干扰素(ifn)产生细胞型,当用抗nrp1抗体治疗时,显示人类pdcs病毒感染时ifn-α释放减少,提示nrp1在抗病毒免疫中具有免疫调节作用。其他表达nrp1的抗原呈递细胞(apc)包括单核细胞和巨噬细胞,尤其是几种组织内的巨噬细胞,例如小胶质细胞和脂肪组织巨噬细胞(atm)。单核细胞/巨噬细胞nrp1的表达通常被认为是促血管生成和抗炎的,因此有助于组织重塑和伤口愈合。在最近的一份报告中,发现nrp1+atm可通过维持葡萄糖动态平衡来预防肥胖和代谢综合征。

t细胞

在适应性免疫中,nrp1被认为是小鼠胸腺源性treg(ttreg)细胞的标记物,尽管这并不适用于人类treg细胞。相反,nrp1在静止的cd4+辅助性t细胞和cd8+t细胞上表达非常低。在抵抗实验性自身免疫性脑炎(eae)的小鼠模型中,nrp1在eae耐受性cd4+t细胞(同时在foxp3+和foxp3-)中上调,并在功能上促成其抑制表型。其他报告有nrp1表达的t细胞亚群包括t滤泡辅助细胞和il-17表达的不变自然杀伤性t细胞。最后,nrp1在人类胸腺上皮细胞(tec)上结构性表达,在tec与胸腺细胞接触期间上调未成熟胸腺细胞,随后被sema3a阻断以引导胸腺细胞迁移。

髓系细胞-t细胞相互作用

nrp1也由从人类外周血中分离出来的传统树突状细胞表达,它可能通过同型相互作用介导树突状细胞和t细胞之间免疫突触的形成来促进早期t细胞启动。由于treg细胞优先表达nrp1,在没有炎症或外来抗原暴露的情况下,treg细胞通过nrp1–nrp1相互作用使dc在免疫突触上的作用时间更长,这是一种维持免疫耐受处于稳态的机制。此外,在移植的情况下,细胞膜蛋白从apcs转移到t细胞,称为trogocytosis,通过几种已知的nrp1配体(如sema3a和vegf)使cd4+t细胞对抑制信号敏感。此外,vegf作为一种免疫抑制细胞因子,可以以nrp1依赖的方式抑制脂多糖诱导的dc成熟。

总之,很明显,nrp1介导重要的免疫调节功能,包括自我耐受和免疫稳态,类似于一些已知的irs的活性。然而,nrp1与经典irs的区别在于,它对多种细胞类型,特别是免疫抑制细胞产生这样的影响。这些特征强调了为什么在癌症的背景下检查nrp1的功能可能是改进免疫治疗的关键步骤。

nrp1在小鼠和人tme中的表达和功能

nrp1与癌症之间已建立的联系得到了三个关键的观察结果的支持:(1)nrp1在多种人类癌症类型的恶性细胞中高表达;(2)nrp1在tme中大量表达,包括基质细胞和免疫细胞;(3)nrp1的表达通常与不良的临床预后相关。从肿瘤细胞的角度来看,nrp1通过多种功能支持肿瘤细胞的生长,包括细胞存活、新生血管生成和转移。

在肿瘤-免疫界面,nrp1通过在tme的免疫室中协调多种抑制过程来促进免疫逃避。一方面,nrp1在树突状细胞和巨噬细胞中的生理作用,有助于这些细胞的抗炎表型,被肿瘤“劫持”以促进肿瘤血管生成和肿瘤相关免疫抑制。另一方面,nrp1直接影响适应性抗肿瘤免疫,这是通过调节肿瘤内treg细胞和cd8+t细胞的细胞外和细胞内抑制途径来实现的。

tregs细胞中的nrp1:稳定性的守护者

nrp1在人体组织和免疫细胞亚群中的表达反映了在小鼠模型中的发现。最显著的例外是treg细胞。nrp1最初被认为是小鼠ttreg细胞的标记物,部分原因是它与helios明显共表达。事实上,小鼠nrp1基因是foxp3介导的转录调控的直接靶点,异位表达和染色质免疫沉淀实验证明了这一点。随后的研究表明,nrp1在血液或淋巴结中的人类外周treg细胞上不表达。相反,健康的供体treg细胞在体外激活时上调nrp1,表明免疫过程可能在体内调节了nrp1的表达。尽管nrp1调控可能具有物种特异性的决定因素,但下面讨论的结果表明其对treg细胞表型和功能的影响仍然是保守的。

在癌症的情况下,nrp1的treg细胞表达通过至少两个平行的途径增强免疫抑制:通过充当vegf的共受体促进treg细胞向肿瘤募集,以及通过信号素-4a(sema4a)维持肿瘤特异性treg细胞的稳定性。在cd4crenrp1l/l的nrp1敲除的小鼠肿瘤模型中,尽管大量nrp1缺陷的treg细胞在体外具有相同的抑制功能,但肿瘤内cd8+t细胞的比例和功能显著增加。这导致在植入式和自发性肿瘤模型中提高了无瘤生存率并减缓肿瘤生长。由于nrp1在血管生成中起到vegfr2共受体的作用,研究表明nrp1+treg细胞在体外沿着vegf梯度迁移。此外,在野生型小鼠中,通过皮下注射vegf–/–纤维肉瘤肿瘤,与vegf+的肿瘤相比,在野生型小鼠体内肿瘤生长的减少可以重现。这些观察结果强调了在肿瘤模型中,作为treg细胞建立免疫抑制的关键成分,vegf对treg细胞的趋化反应的重要性。

此外,除了细胞迁移外,nrp1对维持肿瘤内treg细胞功能和表型至关重要。通过抗体阻断或treg细胞特异性基因缺失(通过foxp3crenrp1l/l)破坏nrp1通路,阻碍了肿瘤内treg细胞抑制功能,从而恢复了抗肿瘤免疫,而避免了自身免疫的外周脱靶效应。与nrp1+/+野生型相比,nrp1–/–肿瘤内treg细胞的bcl2降低,活性caspase-3增加,表明生存路径的失调。此外,nrp1–/–瘤内treg细胞下调激活标记物(包括helios、il-10、icos、cd73)而出现特征性t辅助细胞系标记物(如tbet、cxcr3、irf-4和rorγt)。研究表明,nrp1定位于t细胞活化过程中的免疫突触,通过磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)抑制akt(又称蛋白激酶b或pkb)活性,从而减轻akt介导的对foxo1/3的拮抗作用,稳定treg细胞功能。后续研究表明,虽然肿瘤内nrp1缺陷的treg细胞保留了foxp3的表达,但出现促炎性表型和ifn-γ的增加,表明其抑制功能的丧失。有趣的是,nrp1–/–treg细胞产生ifnγ会引起邻近nrp1+treg细胞功能紊乱。在mc38肿瘤模型中,为了调节抗pd1的免疫治疗,需要treg细胞增加对ifnγ的敏感性来达到肿瘤清除的目的。事实上,携带缺乏ifn-γ受体的treg细胞的小鼠对抗pd1不敏感。这些发现为进一步研究nrp1作为治疗药物的拮抗作用提供了重要的临床依据。

许多研究报告了癌症患者的nrp1+treg细胞增多。这种treg细胞表型在胰腺癌和结直肠癌肝转移的外周血中也有报道。在慢性淋巴细胞白血病中,在患者血液中观察到b细胞和treg细胞上nrp1升高,在沙利度胺治疗后减少。还有报道称,在宫颈癌患者的肿瘤引流淋巴结(tdln)中,nrp1+treg细胞增多,尤其是肿瘤转移的tdln。此外,人nrp1+treg细胞的功能更为抑制,foxp3和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白(gitr)在nrp1+treg细胞中的表达增加。有趣的是,针对vegf结合域的nrp1拮抗剂通过诱导nrp1蛋白内化,使人肿瘤内treg细胞抑制降低约20%。最后,还有研究报告了外周血中nrp1+treg细胞的升高,原发性黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌患者的肿瘤中nrp1+treg细胞的比率与无病生存率呈负相关。这些发现共同支持了nrp1+treg细胞在癌症中功能增强的观点。此外,在癌症患者外周血中观察到nrp1+treg细胞的增加。这一发现在irs中是唯一的,它们在血液样本中的表达往往很低,可能表明循环treg细胞上的nrp1表达可作为临床结果的预处理或治疗预后生物标志物。

nrp1对cd8+t细胞的影响

与nrp1在小鼠胸腺来源的treg细胞上的结构性表达不同,其在原始cd8+t细胞上的表达是检测不到的(无论是小鼠还是人类),其只在t细胞激活时才被诱导。cd8+t细胞对nrp1的转录上调是在使用lcmv特异性(p14)tcr转基因t细胞对cd8+t细胞分化的早期分子和功能分析中首次发现的,其中nrp1转录在效应cd8+t细胞和效应器到记忆的过渡期达到峰值。nrp1上调与一组编码参与t细胞迁移和粘附的蛋白质的基因相一致,如ccr5、cd44和p-选择素糖蛋白配体1(psgl-1)。这就提出了一个问题:nrp1是否也像在神经元或内皮细胞中一样调节cd8+t细胞的迁移。与这一发现相一致,研究人员还观察到多克隆肿瘤内效应cd8+t细胞以及激活的肿瘤抗原特异性cd8+t细胞上nrp1表达的上调(包括转录和蛋白水平)。因此,tcr参与似乎是推动nrp1在cd8+t细胞中表达的必要条件,这是大多数已知的t细胞共受体所共有的特征。然而,尽管观察到上调,nrp1在cd8+t细胞早期启动过程中的功能作用尚不清楚。

一些早期观察表明nrp1可能是cd8+t细胞中的一种ir样分子。它首先在免疫抑制的肠道cd8+t细胞亚群(foxp3+cd8+treg细胞)以及已知与cd4+treg细胞相关的分子(如pd1和cd103)上被高度诱导。这些cd8+treg细胞可能通过下调t细胞的效应器功能来维持体内稳态。在随后的报告中,使用gag特异性(tcrgag)cd8+t细胞来了解调节cd8+t细胞耐受性和免疫性的细胞内在机制,经测定,和pd1、lag3和ctla4一样,nrp1优先表达于耐受性、自反应性cd8+t细胞上,尽管nrp1对于耐受性是不必要的。另外的证据表明nrp1可能在t细胞功能障碍中起作用,t细胞功能障碍是指由于缺乏共刺激或持续的抗原暴露而导致t细胞缺乏营养或衰竭。t细胞功能障碍表现为高ir共表达和效应标记物表达减少,研究发现nrp1属于上述所有t细胞功能障碍状态共有的174个基因的核心转录特征。

事实上,最近的一项报告表明,cd8+t细胞nrp1在小鼠和人类中的表达仅限于以pd1高表达为标志的肿瘤内cd8+t细胞亚群,而在pd1-瘤内cd8+t细胞上检测到nrp1+t细胞最少。与nrp1-pd1-和nrp1-pd1+对应物相比,nrp1+pd1hi细胞表现出较高的经典irs(如lag3、tim3、tigit、2b4)以及与细胞增殖相关的标记物(如ki67)和细胞毒性(如granzyme b)。它们还表达较高水平的耗竭相关转录因子,如nfatc1、tox、blimp1和irf4,但与细胞存活(bcl2)和记忆/衰竭前体细胞(tcf1)相关的基因水平降低。这非常容易令人想起在慢性病毒感染和肿瘤模型中定义的“终末期衰竭”cd8+t细胞。重要的是,nrp1在功能上参与了肿瘤内cd8+t细胞的终末衰竭,而不仅仅是这种功能障碍状态的后果。具体而言,从b16f10肿瘤中回收的cd8+t细胞经中和抗nrp1抗体处理后,表达更高水平的穿孔素和颗粒酶b(介导cd8+t细胞毒性活性的关键分子),并且对体外自体肿瘤细胞表现出更强的细胞杀伤作用。在同一研究中,体内nrp1阻断导致肿瘤生长减少,这与pd1阻断进一步协同作用,尽管这种协同作用在体外没有观察到增强的细胞毒性活性。体内和体外的差异可能是由于通过阻断sema3a–nrp1轴来增强新近激活的cd8+t细胞的肿瘤募集。重要的是,在体内抗nrp1方案下,除了cd8+t细胞外,阻断nrp1对细胞类型(如treg细胞)也可能有贡献。实际上,后者似乎得到了利用cd8+t细胞特异性nrp1缺陷小鼠株(e8icrenrp1l/l)的研究的支持,这种小鼠的原发肿瘤生长与野生型相似。然而,在e8icrenrp1l/l小鼠中,还观察到在mc38结肠腺癌模型中,nrp1基因敲除和pd1阻断之间存在明显的协同作用,进一步支持了nrp1有助于缺陷的cd8+t细胞介导的原发性肿瘤控制,尽管作用是间接的。

事实上,e8icrenrp1l/l小鼠最显著的表型是在术后肿瘤免疫小鼠模型中,它们对继发性肿瘤的作用增强。这项观察表明,nrp1在cd8+t细胞中的主要作用可能是它有助于缺陷的cd8+t细胞介导的抗肿瘤免疫记忆。具有临床意义的是,这种模式类似于癌症患者疾病复发的控制。进一步的研究显示,nrp1–/–肿瘤内cd8+t细胞更能维持类似干细胞的记忆/衰竭性t细胞祖细胞表型,而不是最终衰竭t细胞表型的不可逆分化。因此,这些nrp1–/–记忆前体形成了一个更大的肿瘤特异性记忆cd8+t细胞池,这种情况在通过基因缺陷或抗体在阻断任何其他irs时都没有报道。

与效应cd8+t细胞相比,nrp1在记忆性cd8+t细胞上的表达在不同的研究中有很大差异。在急性病毒感染期间,与效应t细胞相比,长效记忆细胞的nrp1基因转录下调(尽管比原始细胞高)。这种nrp1表达下调在肿瘤特异性记忆cd8+t细胞上更为显著,其中nrp1转录在初始细胞中降低到基线水平。与这些观察结果相反,一份报告将nrp1描述为在非炎症条件下通过肝窦内皮细胞交叉呈递抗原产生的肝启动记忆cd8+t细胞的表面标记物,然而,对于这些记忆性cd8+t细胞来说,这在功能上是不必要的。这些研究之间的差异可以部分地由产生功能性记忆的不同体内条件(例如炎症环境和抗原类型)来解释。因此,nrp1在记忆cd8+t细胞(其他irs可能也一样)上的表达是由记忆形成过程中的环境决定的。

综上所述,nrp1在cd8+t细胞中的进化生物学支持了存在独立的irs或免疫“检查点”的假设,它们分别控制肿瘤内cd8+t细胞的效应和记忆功能。进一步的机制解释这一假设是至关重要的,希望可以提高t细胞靶向免疫治疗的持久性,包括免疫检查点阻断和过继t细胞转移。

nrp1靶向治疗肿瘤:新一代的检查点分子

nrp1的临床研究主要集中在其作为vegfr2的共受体对肿瘤血管生成的贡献上,而不是通过结合信号素或其他配体的免疫调节功能。抗nrp1单克隆抗体(mnrp1685a)的初始药代动力学研究表明,与抗vegf-a的bevacizumab联合使用,可有效抑制人血管内皮生长因子途径。然而,随后在i期研究中进行的安全性分析显示出高水平的不良事件,最显著的是2级或3级蛋白尿出现在超过50%的受试者,最终终止了对这种药物的治疗研究。最近对抗vegfr2药物ramucirumab的调查发现,对treg细胞有显著影响,为推测nrp1功能和表达是否对观察结果有贡献留下了空间。

迄今为止,只有一种抗nrp1单克隆抗体被临床评估其对treg细胞功能的抑制作用。asp1488(人igg4,astellas pharma inc.)联合nivolumab正在进行ib期评估(nct03565445),用于晚期实体瘤患者。这项试验的结果预计将在2022年得出,这将是进一步评估靶向nrp1的临床意义和潜力的关键。免疫监测treg细胞和cd8+t细胞的变化,即使是在病人的外周,也可以为治疗反应和作用机制提供信息。

除此之外,对nrp1靶向治疗的潜在结果的观察也可以间接地从研究信号素家族(涉及其免疫调节的主要nrp1配体群)的靶向治疗上获得。为此,尽管t细胞上nrp1的主要配体sema4a尚未在临床上被靶向,但是针对sema3a(已知的nrp1配体)的药物的临床前评估已经取得了令人满意的结果。sema3a被认为是一种血管系统正常化因子,它与nrps和丛蛋白相互作用。尽管多项研究表明sema3a的功能抑制肿瘤细胞生长和迁移,但是最近一项针对胶质母细胞瘤的研究表明,在患者衍生的异种移植(pdx)模型中,sema3a的中和作用阻碍了肿瘤的生长。这些发现之间的差异仍有待研究;但是,不同肿瘤类型的肿瘤血管需求和免疫浸润的差异可能决定了sema3a是否具有促肿瘤或抗肿瘤功能。事实上,sema3a内在调节t细胞激活,因此,治疗性阻断这种相互作用可能介导增强的抗肿瘤免疫。

已有的小分子或肽拮抗剂主要针对b1结构域与vegf-a的相互作用,以减少肿瘤细胞的迁移和血管生成,而新的候选药物似乎还可以在体外内在地调节treg细胞的功能,这种组合作用可能允许降低剂量来减轻潜在的副作用。尽管人类treg细胞在肿瘤中选择性地表达nrp1,使其成为一个有吸引力的肿瘤特异性免疫靶点,但nrp1是由造血细胞和非造血细胞亚群(包括pdcs和内皮细胞)结构性表达的。因此,靶向nrp1的药物在稳态和疾病状态下对这些细胞类型功能的影响将进一步确定其临床适用性。

展望

越来越多的文献表明,nrp1是癌症免疫治疗中一种独特的免疫调节剂。在tme中,nrp1内在地调节treg细胞和cd8+t细胞功能,共同阻碍抗肿瘤免疫,并与多个irs同时表达。nrp1有利于肿瘤内treg细胞的功能,这主要是通过促进它们在肿瘤床上的募集和在持续的炎症中增强其功能稳定性。恶性肿瘤患者的nrp1+treg细胞丰度较高,治疗干预与外周treg细胞nrp1表达降低有关。虽然nrp1对cd8+t细胞效应器功能影响较小,但与其他irs相比,nrp1对记忆形成和持久反应的影响是不同的。这些新的特点可能转化为与现有标准的检查点抑制剂并不重叠的临床疗效,从而为联合治疗提供了有根据的理论依据。

随着越来越多的对nrp1的免疫调节作用的关注,利用靶向nrp1来改善肿瘤治疗的机会在增加,而关于nrp1基本生物学和转化应用的关键问题仍然存在。

我们能否进一步了解nrp1在t细胞亚群(即treg细胞、cd4+和cd8+t细胞)中的分子基础,特别是在人类中?这些机制的描述对于制定特定的干预策略、促进组合免疫疗法的优化设计以及减少治疗引起的免疫相关不良事件的方法至关重要。

在众多的nrp1配体中,哪一种与肿瘤内的treg细胞和cd8+t细胞最相关?这一问题的答案将有助于明确靶向相关肿瘤相关的nrp1-配体相互作用的阻断策略,同时保留nrp1的生理功能。

nrp1靶向治疗方法能否提供新的策略来提高过继性t细胞治疗的持久性,如嵌合抗原受体(car)t细胞治疗?在这种情况下,nrp1可能是一个可行的基因靶点,以克服cd8+t细胞功能障碍,并提高体内反应持续时间。

nrp1拮抗剂对tme中包括apcs和间质细胞在内的其他细胞的功能有内在的影响吗?如果是这样的话,是否有增强抗肿瘤免疫的作用?

与标准的免疫检查点治疗相结合,如抗pd1/pd-l1抑制剂,是否能达到更好的临床疗效?最佳给药方案是什么?

人外周血t细胞(tregs或cd8+细胞)上的nrp1能否作为诊断肿瘤的标志物?它能被用来确定免疫治疗的最佳候选者或评估治疗效果吗?

参考文献:

neuropilin-1: a checkpoint target with unique implications for cancer immunology and immunotherapy. trends immunol. 2020 jun;41(6):493-511.

声明:本文为ofweek维科号作者发布,不代表ofweek维科号立场。如有侵权或其他问题,请及时联系利来国际下载举报。
2
评论
评论

相关阅读

暂无数据

小药说药

姓药的来说药,带你进入更深层次的...

热门文章排行榜
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6

举报文章问题

×
  • 营销广告
  • 重复、旧闻
  • 格式问题
  • 低俗
  • 标题夸张
  • 与事实不符
  • 疑似抄袭
  • 我有话要说
确定 取消

举报评论问题

×
  • 淫秽色情
  • 营销广告
  • 恶意攻击谩骂
  • 我要吐槽
确定 取消

用户登录×